精神分裂症遗传风险研究的最新进展

1. 基因组定位涉及精神分裂症的基因和突触生物学

精神分裂症的遗传率为60-80%，其中大部分归因于常见风险等位基因。近期的研究对多达76,755名精神分裂症患者和243,649名对照者进行的两阶段全基因组关联研究中，报告了287个不同基因组位点的常见变异关联。这些关联集中在中枢神经系统的兴奋性和抑制性神经元表达的基因中，这表明神经元是精神分裂症最重要的病理部位。精细定位的候选基因富含与精神分裂症患者罕见的破坏性编码变异相关的基因，包括谷氨酸受体亚基GRIN2A，并且还富含与神经发育障碍中此类变异有关的基因。

2. 十种基因的罕见编码变异赋予精神分裂症的重大风险

美国马萨诸塞州波士顿总医院医学部分析和转化遗传学研究组BenjaminM.Neale和MarkJ.Daly及其团队通过meta分析24,248例精神分裂症患者和97,322例对照者的整个外显子组，发现10个基因的超罕见编码变异(URVs)与精神分裂症的重大风险有关。这些基因在中枢神经系统神经元中表达最多，并具有多种分子功能，包括突触的形成、结构和功能。其中，NMDA受体亚基GRIN2A中的蛋白质截短变体(PTV)与精神分裂症风险的关联为谷氨酸能信号传导失调作为疾病的可能机制提供了遗传支持。该基因常见的调节变异轻微影响疾病风险，而PTV和预测的破坏性错义变异更显著地增加风险。

3. 精神分裂症患者大脑中与3D基因组相关的染色质结构域改变

美国纽约州西奈山伊坎医学院PanosRoussos和SchahramAkbarian及团队从388名对照和351名确诊为精神分裂症或双相障碍的成人个体前额皮质组织进行染色质免疫沉淀和深度测序(ChIP-seq)文库构建。利用群体尺度的相关分析和细胞类型特异性染色体构象作图，通过协调调控受局部染色体构象和核形态约束的顺序排列的组蛋白峰来定义乙酰化和甲基化景观。他们报道疾病相关改变影响神经元H3K27ac乙酰组(图3)，但不影响H3K4me3甲基组。这些资源将为更深入地了解精神分裂症中信号传导特异性功能障碍与基因组之间的联系提供帮助。

4. 精神分裂症与其他疾病的基因变异风险重叠

最近的研究发现，精神分裂症、自闭症谱系障碍(ASD)和严重神经发育障碍之间的罕见变异风险重叠的重要证据，支持精神分裂症的神经发育病因学。科学家还发现，神经元功能异常影响到多个大脑区域，这可以解释精神分裂症有多种症状，包括幻觉、妄想和难以清晰思考等。

5. 遗传因素在精神分裂症发病中的作用

精神分裂症患者亲属中的患病率比一般居民高6.2%，血缘关系越近，患病率越高。双生子研究表明，单卵双生子遗传信息几乎相同的同病率远高于遗传信息不完全相同的双卵双生子。综合近年来11项研究资料：单卵双生子同病率(56.7%)，双卵双生子同病率(12.7%)的4.5倍是一般人口患难和共病率35-60倍。说明遗传因素在精神分裂症的发生中起着重要的作用。

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